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TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL 
El tratamiento específico de la infección por el VIH se inició en la segunda mitad de la década de los ochenta con el uso del AZT.

Los inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de los nucleósidos son los menos potentes de los tres grupos pero son los mejor estudiados y cada uno tiene su propio patrón de eficacia y El tratamiento específico de la infección por el VIH se inició en la segunda mitad de la década de los ochenta con el uso del AZT (zidovudina o azidotimidina) como único antiviral a dosis altas e intervalos de administración cada cuatro horas. Actualmente no se recomienda el uso de monoterapia; se continúa utilizando AZT pero a un tercio de la dosis diaria que se recomendaba inicialmente, a intervalos de administración cada doce horas y sólo en combinación con otros dos antirretrovirales.
A finales de 1999 contamos con tres grupos de medicamentos antirretrovirales; el primer grupo está formado por los inhibidores de la transcriptasa reversa que químicamente son análogos de los nucleósidos: AZT (zidovudina), DDI (dedoxiinosina), DDC (dodeoxicitosina), 3TC (lamivudina), D4T (stavudina), ABC (abacavir); en el segundo grupo tenemos a los inhibidores de las proteasas: saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir y amprenavir y en el tercer grupo están los inhibidores de la transcriptasa en reversa que químicamente no son análogos de los nucleósidos: nevarapime, delavirdine y efavirenz.
Sin embargo para tener éxito en el tratamiento del paciente infectado con VIH se requiere el entendimiento y la atención a múltiples aspectos que participan en el proceso y no sólo conocer las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los medicamentos, empezando por aceptar que tratamos enfermos y no enfermedades es decir seres humanos con cualidades y defectos y en particular con una patología compleja, cargada emocionalmente y con un estigma social importante.
La primera consideración que tenemos que hacer es cuando iniciar tratamiento antirretroviral, ya que no se trata de una decisión automática de que una vez establecido el diagnóstico se inicie necesariamente el tratamiento; en particular si el individuo se encuentra libre de síntomas, se recomienda evaluar el grado de daño al sistema inmune mediante la medición de los linfocitos CD4 y hacer una determinación de la carga viral; si el conteo de linfocitos es menor de 500 cel/mm3 o la carga viral es mayor de 10 000 (bDNA) ó 20 000 (RT–PCR) copias/mL y el paciente está dispuesto a tomar medicamentos se inicia tratamiento; si el paciente tiene una infección oportunista se recomienda también iniciar el tratamiento incluso sin esperar los resultados de linfocitos y carga viral.
¿Con qué medicamentos empezar? Para contestar esta pregunta debemos conocer un poco más las características positivas y negativas de los grupos de medicamentos actualmente disponibles.
Los inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de los nucleósidos (AZT, DDI, DDC, D4T, 3TC y ABC) son los menos potentes de los tres grupos pero son los mejor estudiados y cada uno tiene su propio patrón de eficacia y seguridad.
El AZT penetra bien la barrera hematoencefálica; su principal toxicidad es en médula ósea aunque a las dosis actuales (500 a 600 mg para el adulto promedio) la necesidad de interrumpir tratamiento ya no es tan frecuente como lo fue en los ochenta; aun así si el paciente de principio tiene leucopenia y/o anemia se deberá evitar su administración.
El DDI no afecta la médula ósea; su administración dos veces al día requiere ayuno de dos horas; su principal toxicidad es pancreatitis y neuropatía periférica.
El DDC se administra tres veces al día sin necesidad de ayuno; produce más frecuentemente neuropatía dolorosa y menos frecuentemente pancreatitis. 
El D4T es de particular utilidad en los casos que recibieron AZT como monoterapia por algún tiempo y en los casos con mielosupresión por el VIH y/o AZT, ya que ambos son análogos específicamente de la timidina y actúan eficientemente en los linfocitos más recientemente infectados y por lo tanto son ideales para intercambiarse entre sí, pero no se recomienda administrarlos simultáneamente; infrecuentemente produce neuropatía y algo de irritación gástrica.
El 3TC se recomienda dos veces al día sin ayuno; es excelentemente tolerado; existe en el mercado nacional solo o en combinación en una misma pastilla con AZT; tiene la ventaja de tener actividad contra el virus de la hepatitis B y si tomamos en cuenta que hasta 20% de los pacientes infectados con el VIH están coinfectados con el virus de la hepatitis B se obtiene un valor agregado; de hecho el 3TC recientemente fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) para ser usado en el tratamiento de la hepatitis B en pacientes no infectados con VIH.

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REVISIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL DE LA INFECCIÓN POR VIH EN PEDIATRÍA

Albiñana MS Licenciada en Farmacia, Residente III; Carreño P Licenciada en Medicina, Residente III; Campo M Doctora en Farmacia Residente III; Ramos JT Doctor en Medicina, Adjunto del Servicio de Inmunodeficiencias y Niños Pequeños; Ferrari JM Licenciado en Farmacia, Adjunto del Servicio de Farmacia.

Hospital 12 de Octubre. Madrid
Este trabajo ha sido publicado como Boletín nº 48 Farmacoterapéutico del Hospital de 1999.

I.-Introducción

La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es una enfermedad crónica y compleja, con afectación multisistémica. El tratamiento antirretroviral es fundamental en el manejo de los pacientes infectados, y se ha demostrado su papel en el retraso de la evolución a SIDA, y en la mejoría de la calidad de vida y de las manifestaciones clínicas tanto en adultos como en niños.

En ausencia de tratamiento antirretroviral, la infección VIH pediátrica tiene un patrón bimodal (posiblemente en relación con el momento de la transmisión: intraútero o intraparto), con una forma rápidamente progresiva (15-25%), en la cual las manifestaciones clínicas de SIDA, y con frecuencia el fallecimiento, suelen ocurrir en el primer año de vida; y otra forma más frecuente (75-85%), con mejor evolución, y una mediana de supervivencia de unos 9 años.

El tratamiento antirretroviral de la infección por el VIH ha experimentado notables cambios en los últimos años con una intervención más precoz y con terapias combinadas más potentes. Sin embargo, en el niño, a pesar de presentar una evolución más acelerada de la enfermedad y una mayor carga viral, ha existido un retraso en el uso de fármacos antirretrovirales. Esto es debido, entre otros factores, a la necesidad de preparados galénicos apropiados, y de estudios de farmacocinética específicos para las diferentes edades, siendo menor el arsenal terapéutico disponible que en el adulto, y necesitando recurrir con frecuencia, a solicitudes de medicación compasiva o extranjera para su empleo.

II.-Aspectos específicos de la investigación por VIH en pediatría

Existen características específicas de la infección por VIH en la infancia, como son: la vía de infección (más del 90% vertical), la acción del VIH sobre un sistema inmunológico en desarrollo e inmaduro, y el distinto comportamiento de los marcadores inmunológicos (linfocitos CD4) y virológicos (carga viral) en la edad pediátrica.

El significado de los distintos indicadores de progresión es diferente en el niño que en el adulto, y de más difícil interpretación. Los parámetros clínicos más utilizados como indicadores de progresión han sido el estacionamiento en la curva de peso, o la aparición de encefalopatía e infecciones oportunistas. La curva ponderal es difícil de estimar en el niño en pleno desarrollo. La aparición de infecciones oportunistas no guarda un estrecho paralelismo con los linfocitos CD4, y no refleja necesariamente el grado de inmunodepresión, sino más bien el momento en el que el niño se encuentra con el microorganismo infectante. Además, existe un descenso fisiológico de los parámetros inmunológicos con la edad, como son el número y porcentaje de CD4. En el niño inmunocompetente, la cifra de linfocitos CD4 en el primer año es varias veces más alta que en etapas posteriores, descendiendo a un valor similar al de los adultos en torno a los seis años. En el niño con infección por VIH, aún partiendo de una cifra más elevada de linfocitos CD4 que el adulto, y variable según la edad, la velocidad de descenso es más acelerada que en éste. Debido al descenso fisiológico experimentado con la edad en el número de linfocitos CD4, es mejor marcador predictivo el porcentaje que el recuento absoluto.

Numerosos estudios en adultos han demostrado la correlación existente entre el valor de la carga viral en el estado de equilibrio y la rapidez de progresión de la enfermedad. En el niño, por el contrario, el valor predictivo de la carga viral aún no está definitivamente establecido, ya que como consecuencia de la inmadurez inmunológica del niño en el momento de la infección, se ve frenada la capacidad de contención de la replicación vírica, y la carga viral no sólo está más elevada que en adultos, sino también permanece aumentada durante un tiempo más prolongado desde la primoinfección.

Los Centros para el Control de la Enfermedad (CDC) han elaborado un sistema de clasificación basado en la situación clínica e inmunológica, que tiene en cuenta los valores relativos de CD4 y su porcentaje respecto a la edad.

Tabla I: Estadio de la clasificación de los CDC 
Categorías inmunológicas
Categorías clínicas 
N: asistomáticas A: leves B: moderados c: severos 
1 Normal
N1
A1
B1
C1

2 Moderada
N2
A2
B2
C2

3 Grave
N3
A3
B3
C3

III.-Características de los antirretrovirales existentes.

Los antirretrovirales se pueden dividir en dos grandes grupos: inhibidores de la transcriptasa inversa (ITI), que pueden ser análogos de nucleósidos (INTI) o no análogos de nucleósidos (INNTI) e inhibidores de la proteasa (IP). Los análogos de nucleósidos actúan por su similitud estructural con los nucleósidos fisiológicos que el virus utiliza. Los no-análogos actúan mediante una unión alostérica a la transcriptasa inversa del virus. Los inhibidores de la proteasa impiden que la proteasa vírica corte el complejo polipeptídico del que surgen los componentes funcionales para el ensamblaje del virus.

Tabla II: Clasificación de los antirretrovirales según su mecanismode acción

Inhibidores transcriptasa inversa (ITI)

Análogos de nucleósidos 
Zidovudina1 (AZT), Didanosina1 (ddI), Zalcitabina2 (ddC), Lamivudina1 (3TC), Estavudina1 (d4T), Abacavir 4 (1592U89) 
Inhibidores transcriptasa inversa (ITI)

No –análogos de nucleósidos
Nevirapina 3, Delavirdina 4, Efavirenz 1

Inhibidores de la proteasa (IP)
Saquinavir 2, Ritonavir 1, Indinavir 2, Nelfinavir1, Amprenavir 4 Saquin-HG 2, Saquin-SG 2* 
Otros antirretrovirales en fases preliminares de investigación

Otros
Hidroxiurea 4 Adefovir 4

1comercializados en España y disponibles para niños, 2 comercializados en España disponibles para niños como uso compasivo, 3 medicamentos extranjeros, 4 ensayo clínico.

*Saquin-HG: Saquinavir en cápsulas de gelatina dura (hard-gel), y blanda (soft-gel).

INHIBIDORES DE LA RETROTRANSCRIPTASA ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS 
AZT, ddI, ddC, d4T y 3TC son análogos sintéticos de nucleósidos; sus derivados trifosforilados son los compuestos activos que compiten con los nucleósidos fisiológicos que utiliza la transcriptasa inversa del virus para la síntesis del ADN proviral, bloqueándose la replicación viral.

ZIDOVUDINA (ZDV):

Dosis pediátrica: 180 mg/m2/12h. En el niño con encefalopatía la dosis de 180 mg/m2/6h puede ser más apropiada. Si el fármaco no puede administrarse por vía oral, se recomienda aportar dos tercios de la dosis oral por vía intravenosa. Dosis adultos y adolescentes: 250 mg/12h.

Efectos adversos: los más importantes suelen ser los hematológicos (anemia macrocítica y neutropenia). Con menor frecuencia náuseas, cefalea, elevación de transaminasas y miositis. Los efectos adversos son más intensos y comunes en estadios avanzados de la enfermedad.

Interacciones: se produce un aumento en la toxicidad con la administración concomitante: Ganciclovir, Interferón-alfa, TMP/SMX y Aciclovir. Aumentan su concentración: Metadona, Ácido Valproico, y Fluconazol.

Presentaciones: RetrovirÒ 100, 250 mg cáp, 300mg comp, 10 mg/ml sol 200 mL, 200 mg vial (10/ml)

DIDANOSINA (ddI):

Dosis pediátrica: 180-240mg/m2/día con intervalo recomendado de 12 horas, administrado 1 h antes de las comidas. Dosis adultos y adolescentes: < 60 kg: 125 mg /12 h. > 60 kg: 200 mg/12 h.

Efectos adversos: la tolerancia en general es buena aunque puede producir dolor abdominal, náuseas, diarreas. Se ha observado pancreatitis hasta en un 7%, en el rango superior de dosis, siendo frecuente la hiperamilasemia asintomática, ante la cual no se debe variar la pauta de tratamiento. Ocasionalmente puede producir despigmentación retinaria periférica y rara vez neuropatía periférica dolorosa, normalmente dependiente de la dosis.

Interacciones: la absorción de tetraciclinas y fluorquinolonas se ve disminuida significativamente debido a la quelación con el antiácido que contiene la formulación, por lo que debe distanciarse al menos dos horas la administración.Presentaciones: VidexÒ 25, 50, 100 y 150 mg comp., VidexÒ polvo 4g no tamponado (reconstituido con agua y antiácido en el Servicio de Farmacia, 10 mg/mL sol 400 mL).

ZALCITABINA (ddC):

Ha sido menos utilizado en niños debido a la frecuente toxicidad y menor potencia antirretroviral observadas en adultos, además de no existir presentación pediátrica (dosis pediátricas: 0.03 mg/Kg/día, cada 8 horas). Dosis adultos y adolescentes: 0.75 mg/8h.

Presentaciones: HIVIDÒ 0.375 mg y 0.75 mg comp.

LAMIVUDINA (3TC):

Dosis pediátrica: 8 mg/Kg/día, con intervalo recomendado de 12 horas. Dosis adultos y adolescentes: 150 mg/12h.

Efectos adversos: su perfil de seguridad es alto y es bien tolerada. Puede producir dolor de cabeza, fatiga, náusea, diarrea y dolor abdominal. Menos común pancreatitis (en niños con infección avanzada en tratamiento con múltiples fármacos).

Interacciones: TMP/SMX aumenta los niveles sanguíneos de 3TC.

Presentaciones: EpivirÒ 150 mg comp. y EpivirÒ sol. 10 mg/mL 240 mL.

ESTAVUDINA (d4T)

Dosis pediátrica: 2 mg/Kg/día, con intervalo recomendado de 12 horas. Dosis adultos y adolescentes: < 60 kg: 30 mg/12 h; > 60 kg: 40 mg/12h.

Efectos adversos: su efecto secundario más importante es la neuropatía periférica, aunque es menos frecuente que en adultos. También se han descrito: náusea, diarrea, dolor abdominal y aumento de las transaminasas.

Interacciones: fármacos que disminuyan la función renal, pueden disminuir su aclaramiento.

Presentaciones: ZeritÒ 15, 20, 30 y 40 mg cáp. y ZeritÒ polvo (solución oral 1 mg/mL).

ABACAVIR (1592U89):

Dosis pediátrica: 8 mg/kg dos veces al día en niños de 1-3 meses; en niños mayores misma dosis o hasta un máximo de 300 mg dos veces al día.

Efectos adversos: en general se tolera bien, puede producir náuseas, cefaleas, diarreas y exantema. Se han descrito reacciones de hipersensibilidad muy graves en 2-5% de los pacientes.

Interacciones: al no metabolizarse vía citocromo P450, no se producen interacciones con otros ITIs o IPs.

Presentaciones: ZiagenÒ solución oral 20 mg/mL y comp. 300 mg (ensayo clínico).

INHIBIDORES DE LA RETROTRANSCRIPTASA NO-ANALOGOS DE NUCLEÓSIDOS 
NEVIRAPINA:

Dosis pediátrica: 120-200 mg/m2 /12 h. Se debe iniciar la terapia con 120 mg/m2/24 h. durante 14 días, aumentando hasta el total de la dosis si no aparece rash u otros efectos no deseados. Dosis adultos y adolescentes: 200 mg/12h.

Efectos adversos: hasta en un 17% de los pacientes aparece rash, que en algunos casos puede ser severo incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson.

Interacciones: induce su propio metabolismo, así como el de otros fármacos que sean metabolizados a nivel del citocromo P450.

Presentaciones: ViramuneÒ 200 mg comp. y ViramuneÒ sol. 10 mg/mL.

EFAVIRENZ:

Dosis pediátrica: 12-15 mg/kg dosis única diaria, de acuerdo con el siguiente esquema: peso 10 a <15 kg: 200 mg; 15 a <20 kg: 250 mg; 20 a <25 kg: 300 mg; 25 a <32.5 kg: 350 mg; 32.5 a <40 kg: 400 mg;>40 kg: 600 mg.

Efectos adversos: rash cutáneo y alteraciones del SNC (somnolencia, insomnio, confusión, aturdimiento, amnesia, agitación...) principalmente en adultos. La mayor incidencia y gravedad del rash en niños puede aconsejar la utilización de profilaxis con antihistamínicos (no Astemizol). Por el riesgo de efectos secundarios en SNC se recomienda administrar por la noche.

Interacciones: inductor/inhibidor mixto del citocromo P450, por lo que afecta a los fármacos que se metabolicen por este sistema. Efavirenz se une altamente a proteínas, por lo que interacciona con otros fármacos que también se unan a proteínas (Fenobarbital y Fenitoína). Disminuye la concentración de Claritromicina, por lo que no se debe elegir el uso concomitante con este fármaco.

Presentaciones: SustivaÒ cápsulas de 50, 100 y 200 mg.

Otros inhibidores de transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos como la Delavirdina han sido menos utilizados en niños.

INHIBIDORES DE LA PROTEASA 
INDINAVIR:

Dosis pediátrica: 350-500 mg/m2/8 horas. No debe administrarse en neonatos (hiperbilirrubinemia). Dosis adultos y adolescentes: 800 mg/ 8h.

Efectos adversos: se han observado náuseas e hiperbilirrubinemia asintomática, y un porcentaje considerable de niños sufren efectos adversos renales.

Interacciones: al presentar metabolismo por el Citocromo P450 puede presentar múltiples interacciones con otros fármacos que también actúen a este nivel. Ketaconazol e Itraconazol aumentan los niveles de Indinavir , mientras que Rifampicina los disminuye.

Presentaciones: CrixivanÒ 200 y 400 mg cáp.

RITONAVIR:

Dosis pediátrica: 400 mg/m2/12h. Dosis adultos y adolescentes: 600 mg/12h.

Efectos adversos: debido a su alto contenido etílico se produce con frecuencia intolerancia digestiva, con náuseas, vómitos y parestesias periorales

Interacciones: ampliamente metabolizado por el citocromo P450 a nivel hepático, puede interaccionar con múltiples fármacos. No se recomienda la administración conjunta con algunos analgésicos, algunos antihistamínicos, Amiodarona, Flecainida, Cisaprida, benzodiazepinas. Ritonavir incrementa el metabolismo de la Teofilina.

Presentaciones: NorvirÒ 80 mg/mL solución oral.

SAQUINAVIR:

Saquinavir en cápsulas de gelatina dura tiene escasa biodisponibilidad oral, que es mejorada con las cápsulas de gelatina blanda. La tolerancia es aceptable. Existen escasos estudios en niños. Por los bajos niveles alcanzados en plasma, la presentación en gelatina dura no está recomendada como terapia inicial (uso compasivo), aunque se utiliza con frecuencia en asociación otros IPs, como terapia de rescate, en caso de fracaso terapéutico. Los niveles plasmáticos se ven incrementados cuando se combina con ritonavir o nelfinavir, permitiendo su dosificación cada 12 horas. La dosis idónea es desconocida en niños. En adultos se dosifica habitualmente como 600 mg cada 8 horas, o bien como 400 o 600 mg cada 12 horas en combinación a otros IP. En niños, saquinavir en cápsulas de gelatina blanda se ha dosificado a 33 mg/kg/cada 8 horas. Dosis máxima 1200 mg/cada 8 horas.

Presentaciones: InviraseÒ 200 mg cápsula de gelatina dura; y FortovaseÒ 200 mg cápsula de gelatina blanda.

NELFINAVIR:

Dosis pediátrica: 30-35 mg/kg/8h. Dosis máxima en adolescentes 1250 mg/8 horas. (superior a la de adultos)

Efectos adversos: el más frecuente es diarrea leve en algunos niños. Menos frecuente astenia y exantema leve.

Interacciones: Nelfinavir es parcialmente metabolizado por el citocromo P450 (CYP3A4); por lo que puede presentar interacciones con múltiples fármacos. No se debe administrar conjuntamente con Rifampicina, Astemizol, Cisaprida, Amiodarona, Midazolam, ergo-derivados, Fenobarbital, Fenitoína y Carbamacepina.

Presentaciones: ViraceptÒ 250 mg comp. y ViraceptÒ polvo 50 mg/g.

AMPRENAVIR:

No comercializado en España (ensayo clínico). Tiene un pérfil de resistencias genotípicas inicial diferente, por lo que podría ser una alternativa como terapia de rescate en cepas virales con multiples resistencias. Los efectos adversos más frecuentes son cefaleas, náuseas, vómitos y diarrea. Más raramente se han descrito exantemas graves. La dosis pediátrica es de 20 mg/kg/día, administrado en dos dosis. Dosis de adolescentes y adultos: 750 mg/12 h.

Presentaciones: AgeneraseÒ 50 y 150 mg comp, y AgeneraseÒ 13.6 mg/cc solución oral. (ensayo clínico)

OTROS ANTIRRETROVIRALES EN FASE DE INVESTIGACION

HIDROXIUREA

Utilizado habitualmente en síndromes mieloproliferativos podría ser útil en el tratamiento de la infección VIH mediante cuatro mecanismos: inhibiendo la ribonucleótido reductasa, estimulando la apoptosis de las células infectadas, reduciendo la actividad de los linfocitos CD4 y CD8 e incrementando la fosforilación de los análogos de timidina. Su principal inconveniente es el efecto linfopenizante.

Aunque todavía existen datos muy preliminares de utilización en pediatría, podría ser una opción de futuro. La dosis más apropiada parece ser de 20-30 mg/kg/día en dos dosis.

IV.-Elección de una terapia inicial antirretroviral

Principios generales para conseguir tratamientos efectivos:

Controlar periódicamente la carga viral y el recuento de linfocitos CD4.

Iniciar el tratamiento antes de que se produzca una inmunodeficiencia.

Realizar siempre tratamientos combinados.

Intentar disminuir la carga viral plasmática lo más intensa y prolongadamente posible.

El tratamiento con un solo fármaco (monoterapia) ya no es aceptado debido a la aparición de fenotipos resistentes. Hoy en día se utiliza la terapia de combinación, ya sea convergente (actuación sobre la misma diana del ciclo del VIH) o divergente (actuación en diferentes dianas).

La instauración precoz de un tratamiento supresor potente podría preservar la función inmune, disminuir la diseminación viral y posiblemente el nivel de carga viral en el punto de equilibrio, con una mejoría en el pronóstico. Por ello se recomienda tratamiento combinado potente (triple terapia) en los primeros 12 meses de vida, independientemente de la carga viral y de los CD4. El tratamiento debe iniciarse nada más confirmarse la infección en el niño, lo cual puede hacerse en la mayoría de los casos, en las 4-6 primeras semanas de vida.

Antes de decidir el tratamiento antirretroviral, es necesario conocer:

La penetración de los fármacos en el SNC para prevenir la encefalopatía:
Þ Entre los análogos de nucleósidos, ZDV, d4T y 3TC son los que mejor atraviesan barrera hematoencefálica, junto con abacavir. De los no análogos, nevirapina, y entre los IP, indinavir.

Las características farmacológicas de los antirretrovirales administrados:
Þ Evitar superposición de toxicidad: combinación d4T y ddC. Asimismo la combinación de 2 IP aumenta toxicidad.

La interacción entre antirretrovirales:
Þ Combinaciones ZDV/d4T o ddC/3TC son antagónicas (compiten por misma vía fosforilación).

La max. eficacia de combinaciones utilizadas, teniendo en cuenta la potencia frente al VIH según la actividad celular:
Þ ddI, ddC y 3TC más eficaces en células latentes, Þ ZDV y d4T más activos en células activadas.

En la siguiente tabla aparecen los regímenes recomendados para el inicio de tratamiento en niños VIH+:

Tabla III: Recomendaciones de tratamiento en pediatria.

Recomendado: 2 ITI + Inhibidor proteasa
Alternativa: 2INTI + Nevirapina ó 2 INTI

Análogo (INTI)
Inhibidor Proteasa
INTI

Zidovudina + Didanosina

Zidovudina + Lamivudina

Estavudina + Lamivudina

Estavudina + Didanosina
Nelfinavir, Ritonavir

Indinavir, Saquinavir SG 
Zidovudina + Didanosina

Zidovudina + Lamivudina

Estavudina + Lamivudina

Estavudina + Didanosina
Nevirapina

No análogo nucleósido (INNTI) 
Efavirenz

NO recomendado: Monoterapia ni las siguientes combinaciones:

Zalcitabina + Lamivudina
Zalcitabina + Estavudina
Zidovudina + Estavudina
Zalcitabina + Didanosina

Aunque la información existente con IP en niños es aún escasa, los resultados preliminares en ensayos establecen claramente la superioridad de la combinación de ITI con IP, sin embargo existen serias consideraciones sobre la tolerancia y la falta de cumplimiento, con el consiguiente riesgo de utilizar niveles subterapéuticos en pacientes malos cumplidores, por lo que algunos expertos recomiendan la combinación de dos INTI asociado a efavirenz, basado en los datos de adultos. Si existen dudas respecto al cumplimiento, una segunda alternativa sería la combinación de 2 INTI más nevirapina, o incluso 2 INTI en pacientes muy seleccionados con estadio clínico leve, y buena situación inmunológica y virológica.

Dada la escasez de datos de farmacocinética y tolerancia en los menores de tres meses, las opciones son más limitadas. Existen datos prometedores con la combinación de triples y cuádruples terapias. Puesto que existe mayor experiencia con ZDV, ddI y nevirapina, esta combinación podría ser la terapia de elección en estos menores, si bien en niños con carga viral muy elevada, algunos expertos prefieren la combinación de 4 fármacos.

V.-Consideraciones de cambio en la terapia antirretroviral

Se debe considerar el cambio de tratamiento antirretroviral en tres circunstancias:

Fracaso terapéutico

1) Mala evolución clínica:

Evidencia de progresión de encefalopatía 
Progresión de estadío B a C 
Retraso en el crecimiento:- descenso en 2 percentiles del peso o talla por debajo de la basal, en 2 determinaciones consecutivas, mensuales 
- desviación mantenida de la curva de peso/talla por debajo de p3

2) Deterioro inmunológico:

Disminución de CD4, comprobado en 2 análisis separados al menos 1 semana, que cambie la categoría inmunológica 
En niños con CD4 <15%, cuando exista una disminución del 5% o más, o una disminución de más del 30% de CD4 en los últimos 6 meses

3) Progresión virológica:

Ausencia de descenso menor de 10 veces (1 log10) : triple terapia 
Ausencia de descenso menor de 5 veces (0´7 log10):doble terapia 
Persistencia de niveles detectables del virus en plasma. 
Reaparición mantenida de RNA viral respecto al valor más bajo conseguido con tratamiento.

Intolerancia 
Toxicidad medicamentosa

VI.-Elección de una nueva combinación terapéutica

Si fracaso terapéutico se debe considerar: 
Falta de cumplimiento, o dosis subóptimas de los antirretrovirales. 
Selección de cepas resistentes. En este caso: 
No se debe cambiar o añadir un solo fármaco, el nuevo régimen debe incluir al menos 3 antirretrovirales (2 ITI+1IP), con al menos 2 fármacos distintos de los utilizados previamente, y mejor nuevos para el paciente. 
Los nuevos fármacos deben presentar un perfil de resistencias distinto de los anteriores. Considerar posibles interacciones medicamentosas. 
Si previamente no tenía IP, en el nuevo régimen terapéutico, es de elección Nelfinavir, por su mejor tolerancia y formulación pediátrica. Si previamente tratados con IP, las opciones son limitadas, de debe intentar terapia de rescate con 4 fármacos que incluyan una combinación de IP. 
Si intolerancia: sustituir por otro fármaco de actividad similar, o disminuir la dosis (sólo se puede disminuir la dosis si se conoce el rango de dosis efectiva, no en IP) 
Si toxicidad: otro antirretroviral con actividad similar

VII.-Bibliografía

- Centers for Disease Control and Prevention.1993 revised classification system for human immunodeficiency virus infection in children less than 13 years of age. MMWR 1994; 43(no.RR-12):1-15.

- Guidelines for the use of antirretroviral agents in pediatric HIV-infection. U.S. Department of Health and Human Services 1999; http//hivinsite.ucsf.edu.

- Mofenson LM, Korelitz J, Meyer WA, et al. The relationship between serum human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) RNA level, CD4 lymphocyte percent, and long-term mortality risk in HIV-1-infected children. J Infect Dis 1997; 175:1029-1038.

- Sharland M, Gibb D, Giaquinto C, for the PENTA Steering Committee: Current evidence for the use of pediatric antiretroviral therapy - A PENTA analysis. Pediatric European Network for the Treatment of AIDS. PENTA News 199; 3: 1-8

- Ramos JT, Saavedra J, De José MI. Tratamiento antirretroviral de la infección VIH en la infancia. An Esp Ped 1998; 48: 456-468.

PROTOCOLOS

looping graft

laço/anel do enxerto

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motorisch feststellen

Ao nível motor....comprova-se o diagnóstico

niemiecki > portugalski

Naturanhydrit

Sulfato de Cálcio/Anidrite em gesso

niemiecki > portugalski

Neurosurgical procedure including microelectrode recording and placement

Neurochirurgisches Verfahren einschließlich Implantation und Aufzeichnung von Mikroelektroden

angielski > niemiecki

Neurosurgical procedure including microelectrode recording and placement

Neurochirurgisches Verfahren einschließlich Implantation und Aufzeichnung von Mikroelektroden

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Neurochirurgisches Verfahren einschließlich Implantation und Aufzeichnung von Mikroelektroden

Minimal invasive Epilepsiechirurgie - Vorbereitung
von: Dr. I. Kelm-Kahl Prof. Dr. R. Schönmayr 
Erstellt am: 07.06.2000

Dem neurochirurgischen Eingriff geht in der Regel eine mehrwöchige Vorbereitung voraus.

Untersuchungen bei der Aufnahme in ein Epilepsiezentrum
Patienten, die vom Hausarzt mit der Anfrage nach einer chirurgischen Ausschaltung ihres Krampfanfall-Herdes in ein neurochirurgisches Zentrum geschickt werden, erwarten in der Regel folgende Untersuchungen

Körperliche Untersuchung (Herz. Lunge, Reflexe, Muskelkraft etc.) 
Hirnstrommessung (EEG, Elektroenzephalographie) 
Magnetresonanztomographie (ein bildgebendes Verfahren, das ohne Röntgenstrahlen auskommt und das Gehirn besonders genau darstellt) 
24stündige EEG-Video-Überwachung unter Medikamentenentzug 
Stoffwechseluntersuchung des Gehirns (PET, Positronen-Emissions-Tomographie) 
Hirndurchblutung der verschiedenen Zentren des Gehirns SPECT, Single- Photon-Emissions-Computertomographie) 
Überwachung mit implantierten Tiefenelektroden, d.h. Überwachung der Gehirnströme durch auf die Hirnoberfläche aufgesetzte Elektroden. Es gibt verschiedene Arten von Elektroden: Streifenelektroden die auf die harte Hirnhaut aufgebracht werden, oder eine Elektrode, die in eine körnerförmige Silikonmasse eingebettet auf die weiche Hirnhaut eingesetzt wird. Tiefenelektroden werden direkt in das Hirngewebe implantiert. Das Einsetzen der Elektroden ist ein minimal invasiver neurochirurgischer Eingriff. Die Kabel, welche die Elektroden mit Strom versorgen, führen zu einem Aufzeichnungsgerät und werden vom Patienten am Körper „spazierengetragen“. Mit den Aufzeichnungsgeräten wird die Gehirnaktivität im Krampfanfall direkt abgeleitet, da sie die beste Aussagekraft über die spontan feuernden Zellen hat. Sie werden bei der Ausschaltung des Krampfherdes entfernt. Keine Angst vor Infektionen: Die Infektionsrate durch diese Tiefenelektroden liegt unter einem Prozent, auch wenn der Patient zwei Wochen lang damit leben muss. So lange kann es dauern, bis „aussagekräftige“ Anfälle aufgetreten sind.

Die Tiefenelektroden leiten die Hirnströme direkt in den Bereich des Krampfanfalls ab.

Befunde von Hirnströmen oder MRT-Bildern aus früheren Zeiten sollten zum Vergleich mitgebracht werden.

Am Tag vor der Operation
An der vorgesehenen Stelle des Eingriffs wird der Kopf rasiert. Im Aufklärungsgespräch erklären Operateur und Narkosearzt dem Patienten die minimale invasive Operation und die Narkoseform. Wenn noch Fragen zur Operation oder der persönlichen Situation nach dem Eingriff bestehen, sollten diese spätestens jetzt gestellt werden.

Häufig wird am Abend vor der Operation ein Beruhigungsmittel eingenommen.

Direkt vor der Operation
Der Patient bekommt eine Nadel in die Vene gelegt, durch die ein Beruhigungsmittel injiziert wird. Er schläft ein und bekommt von der Narkose und dem weiteren Verfahren nichts mit.

Kurz nach dem Beginn der Narkose wird noch einmal eine Magnetresonanztomografie (MRT) durchgeführt. Der narkotisierte Patient wird mit dem bereits am Kopf befestigten stereotaktischen Ring mit diesen bildgebenden Verfahren untersucht. Ein Computer errechnet aus den Bilddaten den besten Weg zum Operationsort im Gehirn. Ein auf den Kopfring aufgesetzter zweiter Ring wird so befestigt, dass darauf das Zielgerät des stereotaktischen Apparats vom vorgegebenen Bohrloch aus zu den krampferzeugenden Zellen vorgeschoben werden kann. Diese Operation ist auch über Neuronavigation oder mit dem Medizinroboter möglich.

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